Sinopsis
El clorpirifós (CPF) (O,O-dietilfosforotioato-O-[3, 5, 6-tricloro-2-piridilo]) es uno de los compuestos organofosforados (OFs) más empleado como insecticida en la agricultura intensiva en Europa y América de Sur (Casida y Quistad, 2004; Pope, 1999; Ray y Richards, 2001; Savolainen, 2001). Actualmente sabemos que si bien la exposición a CPF no genera Síndrome colinérgico agudo incluso a dosis altas (Richardson, 1995), ni da lugar a una toxicidad clínica manifiesta, su administración afecta la función cerebral e induce alteraciones conductuales, emocionales y cognitivas importantes que aparecen demoradas en el tiempo, incluso tras la exposición a una única dosis o la exposición a dosis crónicas subclínicas (Bushnell et al., 1993, 2001; Cardona et al., 2006, 2010; López-Crespo et al., 2007, 2009; Pope et al., 1992; SánchezAmate et al., 2001, 2002; Sánchez-Santed et al., 2004). Además, datos experimentales y epidemiológicos preliminares muestran que la exposición aguda, intermitente o continua a compuestos OFs genera un incremento en la sensibilidad hacia bebidas con contenido alcohólico (Spiegelberg, 1961; Tabershaw y Cooper, 1966), lo cual sugiere la existencia de una potencial interacción neurobiológica entre los sistemas diana de los compuestos OFs y aquellos que modulan el consumo de alcohol.
En este sentido nuestros datos han mostrado que la exposición a una única dosis alta de CPF genera, 8 semanas post-intoxicación (cuando la actividad de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) se encuentra prácticamente recuperada), una reducción significativa en el consumo voluntario de alcohol en concentraciones bajas (8%), que no está acompañada de alteraciones metabólicas de alcohol, alteraciones sensorio-gustativas, potenciación del efecto hipotérmico del CPF o incremento de la capacidad aversiva interoceptiva del alcohol (Carvajal et al., 2007). Aunque sí se observa un incremento en las propiedades sedativas del alcohol como consecuencia de la administración del CPF. Además, esta misma dosis no induce 8 semanas post-intoxicación, alteraciones significativas en la actividad neural basal del sistema cerebral de procesamiento de tóxicos descritas previamente a las 24 h post intoxicación (Carvajal et al., 2005), medidas a través de la cuantificación de la expresión regional de e-tos. Asimismo, no aparecen pruebas moleculares de que el CPF potencie a largo plazo las respuestas de dicho sistema a la administración i.p. de alcohol. Sin embargo, hemos constatado una actividad neural basal significativamente reducida en el núcleo arqueado del hipotálamo en sujetos intoxicados con CPF 8 semanas antes (Carvajal et aL, 2011 a under review). Por otro lado, el impacto que el CPF tiene sobre el consumo de alcohol es dependiente de la experiencia previa de los organismos expuestos al propio alcohol. Así, mientras que sujetos sin experiencia previa de alcohol expuestos a CPF generaron un rechazo significativo del consumo del mismo (Carvajal et aL, 2007), los sujetos con una historia previa de 3 semanas de consumo de alcohol a dosis bajas, mostraron un incremento significativo del consumo de alcohol a largo plazo, a concentraciones moderadas/altas (15% y 20%).
En resumen, la presente Tesis Doctoral ha presentado una serie de estudios con una doble aproximación conductual y molecular, que demuestran que la exposición a CPF induce alteraciones a corto y largo plazo en conductas de consumo de alcohol que son dependientes de la ventana temporal seleccionada para la evaluación experimental y de la experiencia previa en el consumo de alcohol. De igual manera, hasta la fecha este es el primer estudio que demuestra, a través de un modelo animal, que la exposición a una única dosis de CPF provoca una reducción a corto y largo plazo en el consumo de alcohol; así como un incremento de las propiedades sedativas del alcohol. Asimismo, el empleo de correlatos moleculares mediante la expresión regional cerebral de e-tos, nos ha permitido aportar datos novedosos que sugieren la contribución del sistema de procesamiento de alerta fisiológica, del núcleo troncoencefálico Edinger-Westphal y del núcleo arqueado del hipotálamo en los efectos del CPF sobre el consumo de alcohol. Estos datos moleculares avalan la existencia de un curso temporal en los efectos del CPF sobre diferentes dianas neurobiológicas. Basándonos en ambos conjuntos de resultados, hemos propuesto que los efectos el CPF sobre el consumo de alcohol podrían deberse a la actuación del OF sobre diferentes sistemas neuroanatómicos con un curso temporal muy específico, que se expresa conductualmente como alteración de diversas funciones a lo largo de diferentes ventanas temporales. Así, los resultados obtenidos en la presente tesis doctoral pueden ofrecer una nueva perspectiva al nuevo, pero no por ello poco prometedor, campo científico que intenta aunar el estudio de las ciencias ambientales, la toxicologia y la investigación sobre las drogas de abuso
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